Des anticorps largement neutralisants ciblent un épitope d’ancrage de l’hémagglutinine

Nature volume 602, pages 314-320 (2022)Citer cet article

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Les anticorps largement neutralisants qui ciblent les épitopes de l’hémagglutinine du virus de la grippe ont le potentiel de fournir une protection quasi universelle contre l’infection par le virus de la grippe1. Cependant, des mutants viraux qui échappent aux anticorps largement neutralisants ont été signalés2,3. L’identification de classes d’anticorps largement neutralisants capables de neutraliser les mutants d’évasion virale est essentielle à la conception d’un vaccin universel contre le virus de la grippe. Nous rapportons ici une classe distincte d’anticorps largement neutralisants qui ciblent un épitope d’ancrage membranaire proximal discret du domaine de la tige de l’hémagglutinine. Les anticorps ciblant l’épitope d’ancrage neutralisent largement les virus H1 et peuvent réagir de manière croisée avec les virus H2 et H5 qui constituent une menace pandémique. Les anticorps qui ciblent cet épitope d'ancrage utilisent un répertoire très restreint, qui code pour deux motifs de liaison publics qui établissent des contacts étendus avec les résidus conservés dans le peptide de fusion. De plus, les cellules B ciblant l’épitope d’ancrage sont courantes dans le répertoire des cellules B de la mémoire humaine et ont été rappelées chez l’homme par un vaccin chimérique à l’hémagglutinine avec adjuvant huile dans l’eau4,5, qui est un vaccin universel potentiel contre le virus de la grippe. Pour maximiser la protection contre les virus de la grippe saisonnière et pandémique, les vaccins devraient viser à stimuler cette source jusqu’alors inexploitée d’anticorps largement neutralisants qui sont répandus dans le pool de cellules B de la mémoire humaine.

Les anticorps dirigés contre la principale glycoprotéine de surface, l'hémagglutinine (HA), sont essentiels pour assurer une protection contre l'infection par le virus de la grippe6,7. Cependant, la plupart des anticorps se liant à l’HA ciblent des épitopes variables du domaine principal de l’HA, qui offrent une protection limitée contre les souches antigéniquement similaires du virus de la grippe3. Les formulations vaccinales qui induisent préférentiellement des anticorps contre les épitopes conservés des domaines de la tête et de la tige HA pourraient fournir une protection large et puissante contre un large éventail de virus grippaux. Plusieurs principaux candidats virus grippaux universels sont conçus pour induire des anticorps spécifiquement dirigés contre le domaine de la tige, mais le spectre des épitopes distincts sur la tige ciblés par le répertoire des cellules B humaines reste à déterminer. En analysant les spécificités des lymphocytes B ciblant la tige H1 grâce à la génération d'anticorps monoclonaux (mAb), notre étude révèle une nouvelle classe d'anticorps largement neutralisants (bnAbs) dirigés contre un épitope sous-estimé où l'HA s'ancre dans la membrane virale. Les plateformes vaccinales de nouvelle génération devraient tirer parti de cette découverte pour produire des anticorps dirigés contre l’épitope d’ancrage conservé.

Pour étudier les spécificités des anticorps spécifiques de l'HA, nous avons généré 358 mAb à partir de plasmablastes et de cellules B mémoire (MBC) HA+ isolées de volontaires vaccinés ou naturellement infectés par des virus de la grippe saisonnière ou participant à un essai clinique de phase I d'un produit chimérique. Vaccin HA (cHA)4,5. Parmi tous les mAb testés, près de la moitié ciblaient le domaine de la tige HA, dont 21 % ciblaient l'épitope de la tige centrale (CS) bien caractérisé (Extended Data Fig. 1a). Notamment, les AcM se liant à la tige ont été isolés de manière disproportionnée du vaccin antigrippal monovalent inactivé pandémique H1N1 (pH1N1) de 2009 infecté et des cohortes de vaccins cHA (Extended Data Fig. 1b), car il a déjà été démontré que ces voies d'exposition induisent des réponses en anticorps contre la tige HA5,8,9. Pour déterminer quels épitopes étaient ciblés par les 79 % restants des mAb se liant à la tige, nous avons effectué une microscopie électronique à coloration négative avec trois mAb concurrents se liant au domaine de la tige non-CR9114 (réf. 10) : 047-09 4F04, 241 IgA 2F04 et 222. -1C06. Les trois AcM ont lié un épitope près de l'ancre de la tige HA et étaient orientés selon un angle vers le haut vers l'épitope (Fig. 1a, b, Extended Data, Fig. 1c), suggérant que cet épitope pourrait être partiellement obstrué par la membrane lipidique et ne peuvent être exposés que pour la liaison des anticorps lorsque les trimères HA se plient sur la membrane. FISW84, un mAb11 se liant à la tige récemment identifié, cible un épitope qui chevauche les trois mAb se liant à l'ancre identifiés (Données étendues, Fig. 1d), suggérant que l'épitope d'ancrage est un épitope de tige commun. De plus, un épitope proximal a déjà été identifié sur les virus du groupe 2, ciblé par les mAb CR8020 (réf. 12) et CR8043 (réf. 13). Malgré un certain chevauchement, l'épitope ciblé par les mAb du groupe 2 était considérablement plus haut et à droite sur la tige HA par rapport à l'épitope d'ancrage, et les mAb CR8020 et CR8043 ciblaient la tige par le haut (Données étendues, Fig. 1e, f), selon un angle et un positionnement plus proches des anticorps ciblant l'épitope CS. Les mAb liant l'épitope CS (CR9114 (réf. 10) et FI6v3 (réf. 14)) n'avaient pas d'empreintes qui se chevauchaient ni n'étaient en compétition pour la liaison de l'HA avec l'AcM 047-09 4F04 se liant à l'ancre dans un test de compétition HA (Fig. 1c, d). Au total, nous avons identifié 50 mAb distincts en compétition pour la liaison à l'épitope d'ancrage sur un total de 21 individus (Fig. 1d, tableaux de données étendus 1, 2). Parmi ceux-ci, 34 mAb se liant à des ancres provenant de 15 donneurs ont été isolés à partir de l'essai du vaccin cHA (Extended Data Tableaux 1, 2).